Пероральные антикоагулянты что это

Антикоагулянты и их применение в медицине

Антикоагулянты – это противосвертывающие вещества, препятствующие образованию тромбов в кровотоке. Они поддерживают кровь в жидком состоянии и обеспечивают ее текучесть при целостности сосудов.

Оглавление:

Их разделяют на естественные антикоагулянты и синтетические. Первые вырабатываются в организме, вторые производятся искусственным путем и применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Естественные

Они могут быть физиологическими и патологическими. Физиологические антикоагулянты в норме присутствуют в плазме. Патологические появляются в крови при некоторых заболеваниях.

Физиологические антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные синтезируются организмом самостоятельно и постоянно находятся в крови. Вторичные образуются при расщеплении факторов свертывания в ходе образования фибрина и его растворения.

Первичные естественные антикоагулянты

Их принято делить на группы:

  1. Антитромбопластины.
  2. Антитромбины.
  3. Ингибиторы процесса самосборки фибрина.

При снижении в крови уровня первичных физиологических антикоагулянтов возникает риск развития тромбозов.

К этой группе веществ относятся:

  • Гепарин. Это полисахарид, синтезирующийся в тучных клетках. В значительных количествах содержится в легких и печени. В больших дозах препятствует процессу свертывания крови на всех этапах, подавляет ряд функций тромбоцитов.
  • Антитромбин III. Синтезируется в печени, относится к альфа₂-гликопротеинам. Снижает активность тромбина и некоторых активированных факторов свертывания крови, но не влияет на неактивированные факторы. Антикоагулянтная активность плазмы на 75% обеспечивается антитромбином III.
  • Протеин C. Синтезируется клетками паренхимы печени и в крови находится в неактивном виде. Приводится к активности тромбином.
  • Протеин S. Синтезируется клетками эндотелия и паренхимы печени (гепатоцитами), зависит от витамина K.
  • Альфа₂-макроглобулин.
  • Антитромбопластины.
  • Контактный ингибитор.
  • Липидный ингибитор.
  • Ингибитор комплемента-I.

Вторичные физиологические антикоагулянты

Как уже было сказано, они образуются в процессе свертывания крови и растворения фибриновых сгустков при расщеплении некоторых факторов свертывания, которые вследствие деградации утрачивают коагуляционные свойства и приобретают антикоагуляционные. К ним относятся:

  • Антитромбин I.
  • Антитромбин IX.
  • Метафакторы XIa и Va.
  • Фебринопептиды.
  • Ауто-II-антикоагулянт.
  • Антитромбопластины.
  • ПДФ – продукты, образовавшиеся при расщеплении (деградации) фибрина под действием плазмина.

Патологические антикоагулянты

При некоторых болезнях в крови могут образовываться и накапливаться специфические антитела, препятствующие свертыванию крови. Они могут вырабатываться против любых факторов свертывания, но чаще всего образуются ингибиторы VIII и IX факторов. При некоторых аутоиммунных заболеваниях в крови появляются патологические протеины, которые обладают антитромбиновым действием или подавляют факторы свертывания II, V, Xa.

Препараты антикоагулянты

Искусственные антикоагулянты, которых разработано большое количество, являются незаменимыми лекарственными средствами в современной медицине.

Показания к применению

Показаниями к приему пероральных антикоагулянтов являются:

  • инфаркты миокарда;
  • инфаркты легких;
  • сердечная недостаточность;
  • тромбофлебиты вен ног;
  • тромбозы вен и артерий;
  • варикозное расширение вен;
  • инсульты тромботические и эмболические;
  • поражения сосудов эмболические;
  • хроническая аневризма;
  • аритмии;
  • искусственные клапаны сердца;
  • профилактика атеросклероза сосудов мозга, сердца, периферических артерий;
  • митральные пороки сердца;
  • тромбоэмболия после родов;
  • предупреждение тромбообразования после хирургических вмешательств.

Гепарин – основной представитель класса прямых антикоагулянтов

Классификация антикоагулянтов

Медикаменты этой группы делятся на прямые и непрямые в зависимости от скорости и механизма действия, а также от продолжительности эффекта. Прямые непосредственно влияют на факторы свертывания крови и тормозят их активность. Непрямые действуют опосредованно: они замедляют синтез факторов в печени. Выпускаются в таблетках, в растворах для инъекций, в форме мази.

Прямые

Лекарства этой группы действуют на факторы свертывания напрямую, поэтому их называют препаратами быстрого действия. Они препятствуют образованию нитей фибрина, предотвращают формирование тромбов и прекращают рост уже имеющихся. Их делят на несколько групп:

  • гепарины;
  • гирудин;
  • низкомолекулярный гепарин;
  • натрий гидроцитрат;
  • данапароид, лепирудин.

Гепариновая мазь прекрасно борется с синяками, применяется для лечения тромбофлебита и геморроя

Это самый известный и распространенный антикоагулянт прямого действия. Его вводят внутривенно, под кожу и внутримышечно, а также применяют в качестве местного средства в виде мази. К лекарствам гепаринового ряда относятся:

Гепарины местного действия отличаются незначительной проницаемостью в ткани и не слишком высокой эффективностью. Применяются для лечения варикоза ног, геморроя, синяков. Наиболее известны и часто применяются следующие средства с гепарином:

Лиотон – популярное гепариносодержащее средство для наружного применения при варикозе

Гепарины для внутривенного и подкожного введения – большая группа медикаментов, которые подбираются индивидуально и в процессе лечения один другим не заменяются, поскольку равнозначными по действию не являются. Активность этих препаратов достигает своего максимума примерно через три часа, а действие продолжается в течение суток. Эти гепарины снижают активность тканевых и плазменных факторов, блокируют тромбин, препятствуют образованию фибриновых нитей, предотвращают слипание тромбоцитов.

Для лечения тромбоза глубоких вен, инфаркта, ТЭЛА, стенокардии обычно назначают Надропарин, Эноксапарин, Дельтапарин.

С целью профилактики тромбоэмболий и тромбозов назначают Гепарин и Ревипарин.

Этот антикоагулянт используется в лабораторной практике. Чтобы кровь не сворачивалась, его добавляют в пробирки. Его применяют при консервации крови и компонентов.

Непрямые

Они снижают выработку в печени некоторых факторов свертывания (VIII, IX, X, протромбина), замедляют образование белков S и C, блокируют выработку витамина К.

К ним относятся:

  1. Производные Индан -1,3-дион . Представитель – Фенилин. Этот пероральный антикоагулянт выпускается в таблетках. Его действие начинается спустя 8 часов после приема, максимальной эффективности достигает через сутки. Во время приема необходимо контролировать протромбиновый индекс и проверять мочу на наличие в ней крови.
  2. Кумариновые . В естественной среде кумарин содержится в растениях (зубровке, доннике) в виде сахаров. Впервые для лечения тромбоза применили его производное – дикумарин, который был выделен в 20-х годах 20 века из клевера.

К непрямым антикоагулянтам относятся следующие препараты:

Варфарин нельзя пить при некоторых болезнях почек и печени, тромбоцитопении, при острых кровотечениях и склонности к кровотечениям, в период беременности, при лактазной недостаточности, врожденной нехватке протеинов C и S, ДВС-синдроме, если нарушена всасываемость галактозы и глюкозы.

Варфарин – основной представитель класса непрямых антикоагулярнов

Из побочных эффектов наблюдаются боли в животе, рвота, понос, тошнота, кровоточивость, мочекаменная болезнь, нефрит, аллопеция, аллергии. Может появиться сыпь на коже, зуд, экзема, васкулит.

Главный недостаток Варфарина – высокий риск развития кровотечений (желудочно-кишечных, носовых и других).

Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

Современные антикоагулянты – незаменимые средства для лечения многих заболеваний, таких как инфаркты, тромбозы, аритмии, ишемия и многие другие. К сожалению, препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные, имеют много побочных действий. Но разработки не прекращаются, и на фармацевтическом рынке периодически появляются новые оральные антикоагулянты. НОАК имеют как преимущества, так и недостатки. Ученые добиваются получения универсальных средств, которые можно принимать при разных заболеваниях. Ведутся разработки препаратов для детей, а также для пациентов, которым они на данный момент противопоказаны.

Новые антикоагулянты имеют следующие плюсы:

  • при их приеме снижен риск кровотечений;
  • действие лекарства наступает в течение 2-х часов и быстро прекращается;
  • препараты могут принимать пациенты, которым был противопоказан Варфарин;
  • снижено влияние других средств и употребляемой пищи;
  • ингибирование тромбина и тромбин-связного фактора обратимо.

Есть у новых препаратов и недостатки:

  • много тестов для каждого средства;
  • необходимо пить регулярно, в то время как прием старых лекарств можно пропустить ввиду длительного действия;
  • непереносимость некоторыми пациентами, у которых не было побочных эффектов при приеме старых таблеток;
  • риск кровотечений в ЖКТ.

Что касается непрямых антикоагулянтов, то кардинально отличающихся от Варфарина, Дикумарина, Синкумара пока не разработали.

Новые препараты Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран могут стать альтернативой при мерцательной аритмии. Их главное преимущество заключается в том, что во время их приема не требуется постоянно сдавать кровь, и они не взаимодействуют с другими лекарствами. В то же время эти препараты так же эффективны и могут предотвратить инсульт при аритмии. Что касается риска развития кровотечений, то он либо такой же, либо ниже.

Что нужно знать

Пациенты, которым назначены пероральные антикоагулянты, должны знать, что они имеют большое количество противопоказаний и побочных действий. При приеме этих лекарств нужно соблюдать режим питания и сдавать дополнительные анализы крови. Важно рассчитывать ежедневную дозу витамина К, поскольку антикоагулянты нарушают его метаболизм; регулярно контролировать такой лабораторный показатель, как МНО (или ПТИ). Больной должен знать первые симптомы внутреннего кровотечения, чтобы вовремя обратиться за помощью и поменять препарат.

Антиагреганты

Лекарства этой группы также способствуют разжижению крови и предотвращают образование тромбов, но механизм действия у них другой. Дезагреганты снижают свертываемость крови, благодаря способности тормозить слипание тромбоцитов. Их назначают для усиления действия антикоагулянтов. Кроме этого, они обладают спазмолитическим и сосудорасширяющим эффектом. Наиболее популярные антиагреганты:

  • Аспирин – самый известный из этой группы. Считается очень эффективным средством, расширяющим сосуды, разжижающим кровь и препятствующим образованию тромбов.
  • Тирофибан – препятствует склеиванию тромбоцитов.
  • Тиклопидин – показан при ишемии сердца, инфарктах, для профилактики тромбозов.
  • Дипиридамол – сосудорасширяющий препарат.
  • Эптифибатит – блокирует слипание тромбоцитов.

Аспирин – самый известный представитель группы антиагрегантов

К новому поколению лекарств относится препарат Брилинт с активным веществом тикагрелором. Он является обратимым антагонистом рецептора Р2У.

Природные средства для разжижения крови

Приверженцы лечения народными методами применяют для профилактики тромбозов травы с кроворазжижающим эффектом. Перечень таких растений достаточно длинный:

  • конский каштан;
  • кора ивы;
  • шелковица;
  • донник;
  • полынь горькая;
  • таволга вязолистная:
  • красный клевер;
  • корень солодки;
  • пион уклоняющийся;
  • цикорий и другие.

Прежде чем лечиться травами, желательно посоветоваться с врачом: не все растения могут быть полезны.

Красный клевер используется в народной медицине как средство, улучшающее текучесть крови

Заключение

Антикоагулянты – незаменимые препараты для лечения сердечно-сосудистых патологий. Самостоятельно принимать их нельзя. Они имеют много противопоказаний и побочных действий, а бесконтрольный прием этих лекарств может привести к кровотечениям, в том числе скрытым. Назначить их и определить дозировку должен врач, который способен учесть все особенности протекания болезни и возможные риски. Во время лечения нужен регулярный лабораторный контроль.

Важно не путать антикоагулянты и антиагреганты с тромболитическими средствами. Главное отличие в том, что первые не могут разрушить тромб, а лишь предотвращают или замедляют его развитие. Тромболитики – это препараты для внутрисосудистого введения, которые растворяют кровяные сгустки.

Раиса — 18 января,:02

В одном случае указано, что цикорий наряду с зеленью надо изъять из диеты, а в перечне природных средств (каогулянтов) назван цикорий. Так как понять, можно его принимать параллельно с варфарином или нет?

Источник: http://serdec.ru/medikamenty/antikoagulyanty-primenenie-medicine

Антикоагулянты: список препаратов

Различные заболевания сосудов приводят к тому, что могут образовываться тромбы. Это ведет к очень опасным последствиям, так как, например, может образоваться инфаркт или инсульт. Чтобы разжижать кровь врач может назначить препараты, способствующие снижению свертываемости крови. Они называются антикоагулянты и используются для того, чтобы в организме не образовывались тромбы. Они помогают блокировать образование фибрина. Чаще всего их используют в ситуациях, когда в организме повышена свертываемость крови.

Она может возникнуть вследствие таких проблем, как:

  • Варикоз или флебит;
  • Тромбы нижней полой вены;
  • Тромбы вен геморроидальных;
  • Инсульт;
  • Инфаркт миокарда;
  • Травмы артерий при наличии атеросклероза;
  • Тромбоэмболия;
  • Шок, травмы или сепсис тоже могут привести к образованию тромбов.

Для улучшения состояния свертываемости крови и используются антикоагулянты. Если раньше использовали Аспирин, то теперь врачи ушли от такой методики, ведь есть гораздо более эффективные препараты.

Что такое антикоагулянты, фарм. эффект

Антикоагулянты – это препараты разжижающие кровь, кроме этого они снижают риск других тромбозов, которые могут появиться в последующем. Различают антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Прямые и непрямые антикоагулянты

Различают прямые и непрямые антикоагулянты. Первые быстро разжижают кровь и выводятся из организма в течение нескольких часов. Вторые накапливаются постепенно, оказывая лечебное воздействие в пролонгированной форме.

Так как данные препараты понижают свертываемость крови, то нельзя понижать или повышать дозировку самостоятельно, а также сокращать время приема. Лекарства применяются по схеме, назначенной врачом.

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия уменьшают синтез тромбина. Кроме этого они тормозят образование фибрина. Антикоагулянты направлены на работу печени и угнетают процессы образования свертываемости крови.

Прямые антикоагулянты хорошо известны всем. Это гепарины местного действия и для подкожного или внутривенного введения.В другой статье вы найдете еще больше информации про мази с гепарином.

Например, местного действия:

Данные препараты используются при тромбозе вен нижних конечностей для лечения и профилактики заболевания.

Они имеют более высокую степень проникновения, но обладают меньшим эффектом, чем внутривенные средства.

Обычно антикоагулянты подбираются для решения определенных задач. Например, Кливарин и Тропарин используют для профилактики эмболий и тромбозов. Клексан и Фрагмин — при стенокардии, инфаркте, тромбозе вен и других проблемах.

При гемодиализе используют Фрагмин. Антикоагулянты используют при риске образования тромбов в любых сосудах, как в артериях, так и в венах. Активность препарата сохраняется целые сутки.

Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия названы так, потому что они влияют на создание протромбина в печени, и не влияют на саму свертываемость непосредственно сразу. Процесс этот длительный, зато эффект за счет этого — пролонгированный.

  • Монокумарины. К ним относятся: Варфарин, Синкумар, Мракумар;
  • Дикумарины – это Дикумарин и Тромексан;
  • Индандионы — это Фенилин, Омефин, Дипаксин.

Чаще всего врачи назначают Варфарин. Данные препараты назначают в двух случаях: при мерцательной аритмии и искусственных клапанах сердца.

Часто больные спрашивают, в чем разница между Аспирином кардио и Варфарином, и нельзя ли один препарат заменить на другой?

Специалисты отвечают, что Аспирин кардио назначают в том случае, если риск инсульта не высок.

Варфарин намного эффективнее, чем Аспирин, кроме этого его лучше принимать несколько месяцев, а то и на протяжении всей жизни.

Аспирин разъедает слизистую желудка и более токсичен для печени.

Антикоагулянты непрямого действия уменьшают выработку веществ, которые влияют на свертываемость, также они уменьшают выработку в печени протромбина и являются антагонистами витамина К.

К непрямым антикоагулянтам относят антагонисты витамина К:

Витамин К участвует в процессе свертываемости крови, а под действием Варфарина его функции нарушаются. Он помогает проводить профилактику отрыва тромбов и закупорки сосудов. Данный препарат часто назначают после перенесенного инфаркта миокарда.

Различают прямые и селективные ингибиторы тромбина:

Любые антикоагулянты прямого и непрямого действия назначаются только врачом, иначе есть высокий риск кровотечений. Антикоагулянты непрямого действия накапливаются в организме постепенно.

Применяют их только внутрь перорально. Прекращать лечение сразу нельзя, необходимо постепенно снижать дозу препарата. Резкая отмена лекарства может вызвать тромбоз. При передозировке данной группы может начаться кровотечение.

Применение антикоагулянтов

Клиническое применение антикоагулянтов рекомендовано при следующих заболеваниях:

  • Инфаркт легких и миокарда;
  • Инсульт эмболический и тромботический ( кроме геморрагического);
  • Флеботромбозы и тромбофлебиты;
  • Эмболия сосудов различных внутренних органов.

В качестве профилактики можно использовать при:

  • Атеросклероз артерий коронарных, сосудов мозговых и артерий периферических;
  • Пороки сердца ревматические митральные;
  • Флеботромбоз;
  • Послеоперационный период для предотвращения образования тромбов.

Естественные антикоагулянты

Благодаря процессу свертывания крови организм сам позаботился о том, что тромб не выходит за пределы пораженного сосуда. Один миллилитр крови может способствовать свертыванию всему фибриногену в организме.

За счет своего движения кровь поддерживает жидкое состояние, а также благодаря естественным коагулянтам. Естественные коагулянты производятся в тканях и после этого поступают в кровеносное русло, где препятствуют активации свертываемости крови.

К данным антикоагулянтам относятся:

Препараты антикоагулянты – список

Антикоагулянты прямого действия всасываются быстро и их продолжительность действия не более суток до повторного введения или нанесения.

Антикоагулянты непрямого действия накапливаются в крови, создавая кумулятивный эффект.

Их нельзя отменять сразу, так как это может способствовать тромбозу. При приеме у них постепенно снижают дозировку.

Антикоагулянты прямые местного действия:

Антикоагулянты для внутривенного или внутрикожного введения:

Антикоагулянты непрямого действия:

Противопоказания

К применению антикоагулянтов есть довольно много противопоказаний, поэтому обязательно уточните у врача, целесообразность приема средств.

  • МКБ;
  • Язвенная болезнь;
  • Паренхиматозные заболевания печени и почек;
  • Септический эндокардит;
  • Повышенная проницаемость сосудов;
  • При повышенном давлении при инфаркте миокарда;
  • Онкозаболевания;
  • Лейкозы;
  • Острая аневризма сердца;
  • Аллергические заболевания;
  • Диатез геморрагический;
  • Фибромиомы;
  • Беременность.

С осторожностью при менструации у женщин. Не рекомендуют кормящим матерям.

Побочные эффекты

При передозировке препаратов непрямого действия может начаться кровотечение.

При совместном приеме Варфарина с аспирином или другими противовоспалительными средствами нестероидного ряда (Симвастином, Гепарином и др.) усиливается антикоагулятивное действие.

А витамин К, слабительные или Парацетамол ослабят действие Варфарина.

Побочные эффекты при приеме:

  • Аллергия;
  • Температура, головная боль;
  • Слабость;
  • Некрозы кожи;
  • Нарушение работы почек;
  • Тошнота, диарея, рвота;
  • Зуд, боли в животе;
  • Облысение.

Отменить ответ

По вопросам сотрудничества обращайтесь по e-mail:

Информация на сайте предоставлена исключительно в ознакомительных целях. Перед принятием какого-либо решения проконсультируйтесь с врачем. Руководство oVarikoze.com не несет ответственности за использование размещенной на сайте информации.

© Все права защищены. О Варикозе простым языком oVarikoze.ru

Копирование материала возможно только с активной ссылкой на сайт.

Источник: http://ovarikoze.com/lechenie/sredstva/antikoagulyanty-spisok.html

Антикоагулянты Пероральные антикоагулянты

Пероральные антикоагулянты (ПА), также именуемые как непрямые антикоагулянты, уже более полувека используются для лечения и профилактики различных патологических процессов, обусловленных тромботическими процессами. Среди ПА различают две группы препаратов — производные кумарина и производные индандиона. Сегодня в большинстве стран отдается предпочтение кумариновым производным перед производными индандиона, что объясняется их более стабильным антикоагулянтным эффектом и более редкими аллергическими побочными эффектами.

Кумарины по химической структуре делятся на оксикумарины и кумарины с системой двойного кольца. К первой группе относятся фенпрокумарол (маркумар), аценокумарол (синкумар, аценокумарин, никумалон, нитрофарин, синтром, тромбостоп), варфарин (кумедин, мареван); ко второй — бисгидроксикумарол (дикумарин, дикумарол) и этилбискумацетат (пелентан, неодикумарин, тромексан).

К производным индандиона относятся фениндион (фенилин, диндеван, атромбон, данилон), омефин, нафарин и др.

Действие ПА в качестве антитромботических средств обусловлено нарушением образования в печени активной формы витамина К-2,3 эпоксида в печеночных хромосомах, что обусловливает подавление синтеза четырех витамин К—зависимых прокоагулянтов (факторов II, VII, IX и X) и двух естественных антикоагулянтных протеинов С и S. По механизму действия ПА являются конкурентными антагонистами витамина Кі. Ингибиция синтеза витамина К( ПА ведет к снижению плазменных уровней факторов II, VII, IX и Х и антикоагулянтных белков С и S. Причем, в начале лечения (в течение суток) первоначально снижаются уровни фактора VII, а затем и уровни факторов IX, Х и П. Стабильное антикоагулянтное состояние устанавливается приблизительно к концу первой недели антикоагулянтной терапии. В начале применения ПА может развиться гиперкоагуляционное состояние в результате быстрого снижения уровней антикоагулянтного протеина С (параллельно с фактором VII) до снижения прокоагулянтных факторов II, IX и X. Развитие такого дисбаланса между прокоагулянтами и анти коагулянтам и в начале применения ПА может вести к тромбозу кожных капилляров и венул с развитием некроза.

Всем ПА в той или иной мере присущ целый род недостатков, которые следует учитывать при их назначении. В таблице № 7 суммированы недостатки ПА.

Таблица № 7. Недостатки пероральных антикоагулянтов.

ü Отсроченное начало действия.

ü Необходимость постоянного мониторирования лабораторных коагуляционных тестов (протромбиновое время, INR).

ü Протромбиновое время не всегда адекватно отражает эффект ПА.

ü Взаимодействие со многими часто применяемыми препаратами, обусловл и вающее:

ü снижение уровня антикоагуляции;

ü изменение активности препаратов, взаимодействующих с ПА.

ü Зависимость антикоагулянтного эффекта от характера диетического режима (в частности, потребления витамина К).

ü Ежегодный риск кровотечений:

ü Узкое “терапевтическое окно”.

ü Эмбриотоксичность в течение первого триместра беременности.

Интенсивность влияния ПА на синтез коагуляционных факторов Довольно широко варьирует среди различных больных. Более того, у одного и того же больного в ходе лечения антикоагулянтный эффект ПА может отчетливо изменяться. Кроме того, гипокоагуляционный эффект ПА зависит от множества факторов, включающих возраст пациентов, характер заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, состояние функции печени и почек, особенности диетического режима (в частности, количество потребляемого витамина К), прием различных лекарственных препаратов, взаимодействующих с ПА, употребление алкоголя или наркотиков и др. Все это аргументирует необходимость строгого контроля коагуляционных тестов в ходе проведения терапии ПА с целью достижения оптимальных уровней гипокоагуляции и снижение риска побочных эффектов (прежде всего, кровотечений).

В 1930 г. Quik предложил коагуляционный тест, в котором устанавливалось время, необходимое для образования сгустка в декальцифицированной плазме в сгусток после добавления кальция и тромбопластина. Предлагалось, что единственный плазменный фактор протромбин (фактор II) является решающим (критическим) в формировании сгустка, в связи с чем этот тест и получил название -протромбиновое время (ПВ). В последующем ПВ стало коагуляционным тестом выбора для мониторирования пероральной антикоагулянтной терапии и остается таковым в клинической практике в нашей стране. Сегодня установлено, что ПВ реагирует на 3 из четырех К-зависимых факторов свертывания — протромбин, фактор VII и X, а не только на депрессию протромбина (фактор II). По современным представлениям, ПВ не может считаться достаточно надежным показателем адекватной гипокоагуляции при терапии ПА. Как известно, при определении ПВ в качестве одного из основных реагентов используется тромбопластин, биологическая активность которого существенно варьирует от тканевого происхождения и технологии приготовления, что значимо влияет на показатели ПВ у больных, получавших ПА. Использование в лабораториях тромбопластинов различной чувствительности затрудняет подбор оптимальных дозировок ПА, что снижает эффективность терапии и существенно повышает риск геморрагических осложнений. Предложение использования протромбинового отношения (протромбинового индекса), отражающего отношение ПВ больного, получающего ПА, к ПВ нормальной (контрольной) плазмы, оказалось не в состояние устранить описанные выше недостатки. Так как ПВ “неантикоагулируемой” крови незначительно варьирует при использовании различных тромбопластинов; в то же время, значения ДІВ “антикоагулируемой” крови существенно разнятся при применении

тромбопластинов различной активности.

Крупным лабораторным достижением, существенно повысившим эффективность и безопасность пероральной антикоагулянтной терапии, явилось внедрение в клиническую практику показателя, именуемого “INR — Международное Нормализационное Отношение (MHO)”, позволяющего стандартизировать показатели ПВ в соответствии с международным индексом чувствительности ISI (МИЧ) тромбопластина, что коррегирует влияние тромбопластинов различной активности на ПВ. Эта комбинированная модель одобрена ВОЗ и рекомендована для практического использования.

INR (MHO) == протромбиновый индекс х ISI (МИЧ);

INR (MHO) — Международное Нормализационное Отношение;

‘:Протромбиновый индекс — отношение ПВ больного(в секундах) к ПВ нормальной контрольной плазмы (в секундах);

ISI (МИЧ) — международный индекс чувствительности.

Сегодня многие фармпредприятия комбинируют тромбопластиновые реагенты. За ISI (МИЧ), равной 1,0 , принята активность предоставляемого ВОЗ референтного (стандартного) препарата тромбопластина, полученного из мозга человека. Это позволяет отражать результаты исследования в стандартизованных показателях, т.е. в INR (MHO).

Таким образом, адекватная оценка уровня коагуляции у больного, получающего ПА, может быть достигнута только при использованиии в лабораторном исследовании тромбопластиновых реагентов с известным индексом чувствительности ISI (МИЧ).

В силу экономических причин в большинстве лабораторий нашей страны не обеспечивается необходимое качество определения коагуляционных тестов; до сих пор не внедрено в клиническую практику определение INR (MHO), что существенно затрудняет адекватную оценку уровней гипокоагуляции при лечении ПА. Кроме ‘того, подбор оптимальных режимов при лечении ПА также затрудняется в связи с невыполнением пациентом рекомендаций врача, несоблюдением диетического режима, употреблением алкоголя, нерегулярным контролем коагуляционных тестов. ПА взаимодействуют с широким спектром лекарственных препаратов, в результате чего изменяется их антикоагуляционный эффект, что требует более частого изучения коагуляционных тестов. В таблице № 8 представлены препараты и факторы, потенцирующие или ингибирующие антикоагуляционный эффект ПА.

Таблица № 8. Препараты и факторы, потенцирующие или ингибирующие антикоагулянтный эффект ПА, (адаптировано из Hirsh, 1995; Stein, Fuster, 1994)

Некоторые препараты (например, аспирин, тиклид, плайикс) могут увеличивать риск развития кровотечений, ассоциированных с приемом ПА, посредством ингибиции тромбоцитарной функции.

Применение ПА в сочетании с приведенными в таблице № 8 препаратами или факторами требует увеличения кратности проведения коагуляционных тестов.

И наконец, в широкой клинической практике мы не располагаем препаратами витамина k| (фитоменадион, конакион, коневит, монодион, фитонадион), являющихся антидотами ПА. Следует отметить, что хорошо известный и доступный препарат викасол (препарат витамина Кз) недостаточно эффективен при расстройствах системы гемостаза, обусловленных передозировкой ПА.

Таким образом, представленные выше данные о ПА позволяют рекомендовать их использование в широкой клинической практике только при реальной возможности осуществления качественного лабораторного контроля (в частности определение INR — MHO), хорошем знании фармакокинетики и фармакодинамики ПА, их побочных действий и возможности оказывать адекватную помощь при передозировке (прежде всего, кровотечениях).

На протяжении десятилетий НФГ применяется в широкой клинической практике при различных патологических состояниях, сопровождающихся тромбозом и формированием интраваскулярных тромбов в различных бассейнах циркуляции и камерах сердца, а также при тромбоэмболических осложнениях. При этом НФГ рассматривается как препарат выбора как для лечения многих заболеваний, так и для первичной и вторичной профилактики патологических состояний, обусловленных развитием артериального или венозного тромбоза.

Выделяют пять ведущих механизмов антикоагулянтного эффекта гепарина: 1) соединяясь с антитромбином-ПІ (АтІІІ), гепарин ингибирует активированные коагуляционные факторы; 2) гепарин может соединяться с гепариновым кофактором-2, ингибируя при этом непосредственно тромбин, что, прежде всего, наблюдается при высоких дозировках гепарина у больных, резистентних к нему. При концентрациях гепарина, используемых в клинической практике, это взаимодействие играет несущественную роль; 3) гепарин вмешивается во взаимодействие коагуляционных факторов на тромбоцитарной поверхности; 4) гепарин ингибирует агрегацию тромбоцитов; й 5) гепарин повышает проницаемость сосудистой стенки.

Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется главным образом за счет его способности связываться с АтШ и катализировать антикоагулянтный эффект последнего. Для соединения гепарина с АтЩ необходимо наличие специфической пентасахаридной последовательности, содержащей особую глюкозаминовую единицу, которая связывается с лизиновым участком на молекуле АтЩ, продуцируя конформационные изменения, в результате чего на комплексе гепарин/АтШ экспонируется аргинин-реактивный участок. Этот аргининовый участок может затем ингибировать активный центр (serine site) тромбина и ряд других коагуляционных факторов.

Наряду с тромбином (фактор На) комплекс гепарин/АтШ также ингибирует факторы Ха, ХПа и 1Ха. Наиболее чувствительны к инактивации тромбин и фактор Ха. В среднем инактивация тромбина приблизительно в 10 раз превышает ингибицию фактора Ха. Для ингибиции тромбина необходимо соединение гепарина как с АтШ, так и с тромбином (ternary complex formation). Для достижения этого молекула НФГ должна превышать 18 моносахаридных единиц (6000 Д). В то же время, для ингибиции фактора Ха необходимо соединение гепарина только с АтШ. Гепариновые молекулы с менее, чем 18 сахаридными остатками, не способны присоединяться к тромбину и АтШ одновременно, а следовательно, не могут катализировать ингибицию тромбина. Напротив, гепариновые фрагменты с несколькими (5 сахаридными единицами) способны катализировать ингибицию Ха фактора посредством АтШ, демонстрируя этим, что они содержат высоко-аффинную пентасахаридную последовательность. При этом не происходит пролонгации активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Существенная часть гепаринового ингибиторного эффекта на коагуляцию, очевидно, опосредуется ингибицией активированной тромбином активации факторов V и VII. После проявления антикоагулянтного эффекта гепарин/АтШ комплексом, из него диссоциируется гепарин, способный далее активировать другие молекулы АтШ.

Коммерческий стандартный НФГ, обычно получаемый из слизистой легких или тонкого кишечника коров и свиней, представляет гетерогенную смесь высокосульфатированных полисахаридных цепей, молекулярная масса (м.м.) которых варьирует от 2.000 до 30.000 Д (средние значения составляют 12..000 Д). Только ‘/з часть молекул НФГ имеет специфическуюпентасахариднуюпоследовательность, необходимую для связи с АтШ.

Различия в размере/длине, зависящие от числа дисахаридных остатков, а также в заряде и характере сульфатирования определяют функциональную гетерогенность, имеющую место среди гепариновых молекул.

Кроме антикоагулянтных эффектов, представленных выше, гепарин обладает целым рядом неантикоагулянтных механизмов, включающих влияние на проницаемость сосудистой стенки и антипролиферативные эффекты на клетки гладкой мускулатуры сосудов, модулирующие ангиогенез. Эти эффекты не связывают с гепариновыми молекулами, содержащими активную пентасахаридную последовательность, ответственную за соединение с АтШ. Они могут быть ответственны за некоторые осложнения гепариновой терапии, прежде всего, кровотечения.

В связи с плохой абсорбцией в ЖКТ гепарин применяется парентерально — в/в или п/к. В/м введение гепарина сопряжено с опасностью формирования больших гематом. При в/в применении предпочтительней непрерывный путь введения гепарина, позволяющий уменьшить нежелательные колебания его концентрации в плазме, а следовательно, повысить эффективность терапии и снизить риск кровотечений. После поступления НФГ в циркуляцию он неспецифически связывается с различными плазменными протеинами, с протеинами сосудистого матрикса, а также с эндотелиальными клетками, макрофагами и тромбоцитами. Плазменные протеины конкурируют с АтШ в соединении с НФГ, что уменьшает способность гепарина взаимодействовать с его кофактором. Результатом описанных выше неспецифических взаимодействий НФГ является снижение его биодоступности при небольших концентрациях, а также вариабельность антикоагулянті юго ответа на фиксированные дозировки препарата у различных больных и развитие лабораторного феномена гепариновой резистентности.

Очищение (клиренс) гепарина происходит посредством двух механизмов — быстрого и медленного. Быстрая фаза очищения гепарина (механизм насыщения) является результатом его соединения с эндотелиальными клетками, макрофагами и плазменными протеинами, в результате чего он метаболизируется. Медленный механизм очищения гепарина является в основном почечным. Удельный вес быстрого и медленного механизмов очищения гепарина определяется дозировками и молекулярными размерами его цепей. При малых дозировках НФГ его элиминация осуществляется преимущественно быстрым механизмом, возможности которого, однако, ограничены. В связи с этим при более высоких дозировках гепарина быстрый механизм оказывается неспособным его элиминировать, в связи с чем очищение препарата осуществляется преимущественно почечным (медленным) механизмом.

Целый ряд фармакокинетических, биофизических и биологических свойств НФГ, которые рассматриваются нами ниже, оказывает неблагоприятное влияние на эффективность терапии, затрудняет подбор оптимальных дозировок препарата и повышает риск развития побочных эффектов, в том числе и жизнеопасных.

К таким фармакокинетическим свойствам относится неспецифическое соединение НФГ с плазменными белками, макрофагами и эндотелиальными клетками. Вследствие высокой отрицательной заряженности НФГ неспецифически соединяется с различными плазменными протеинами, включающими гликопротеины, витронектин, липопротеины, фибронектин и фибриноген, а также с белками, секрети ру ем ым и тромбоцитами (тромбоцитарный фактор 4 и ФВ) и с белками, секретируемыми эндотелиальными клетками (ФВ). Некоторые из перечисленных выше белков являются острофазовыми реагентами, в связи с чем уровни их повышаются при различных воспалительных процессах. Такое соединение НФГ с белками уменьшает его количество, способное катализировать АтІІІ, а следовательно, снижает антикоагулянтную активность препарата. Кроме того, во время тромбообразования происходит освобождение из тромбоцитов и эндотелиальных клеток тромбоцитарного фактора 4 и ФВ соответственно, с которыми связывается гепарин.

Широкая вариабельность плазменных уровней белков, связывающихся с гепарином, у больных с тромбозами и тромбоэмболиями обусловливает непредсказуемость антикоагулянтного ответа на НФГ, а также необходимость в ряде ситуаций применения очень высоких дозировок препарата для достижения оптимальной гипокоагуляции (т.е. развития феномена гепариновой резистентности).

Неспецифическое соединение НФГ с белками и клетками, а также плохо прогнозируемая скорость его элиминации из плазмы требуют постоянного мониторирования лабораторных тестов коагуляции, в частности, АЧТВ, для достижения и поддержания оптимальной гипокоагуляции.

К биофизическим свойствамНФГ, ограничивающим его эффективность, относится неспособность комплекса гепарин-АтШ инактивировать тромбин, связанный с фибрином, и тромбин, экспонированный на субэндотелиальный матрикс, а также фактор Ха, связанный с фосфолипидными поверхностями в протромбиназном комплексе. По мнению Hirsh, Hamilton (1998), такая неспособность НФГ инактивировать связанный тромбин и связанный фактор Ха может объяснить его ограниченную эффективность при нестабильной стенокардии, коронарной ангиопластике и коронарном тромболизисе.

К биологическим свойствам НФГ, создающим нередко серьёзные проблемы при применении, относятся его способность вызывать кровотечения (в том числе и жизнеопасные), а также тромбоцитопению и остеопороз.

Частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в различных сообщениях довольно варьирует от 3 до 10%. По данным недавно опубликованного рандомизированного исследования, частота ГИТ при применении НФГ составила 3%. Развитие ГИТ представляется следующим образом — при связывании гепарина с тромбоцитами происходит активация тромбоцитов и освобождение тромбоцитарного фактора 4. Гепарин формирует комплексы с последним и стимулирует формирование антител к структурам тромбоцитов, вследствие чего и развивается ГИТ. Тромбоцитопения обычно развивается надни после начала применения НФГ (в среднем на 10 день). Вместе с тем, у лиц ранее принимавших гепарин, развитие тромбоцитопении может иметь место уже через несколько часов после введения НФГ. Приблизительно у 20% больных с ГИТ наблюдается артериальный или венозный тромбоз, развитие которого связывают с активацией тромбоцитов, индуцируемой описанным выше иммунологическим механизмом.

Остеопороз является одним из осложнений длительной терапии НФГ. В недавних исследованиях показано снижение костной плотности У /з больных, принимавших НФГ более 3 х месяцев, а в 2%-3% случаев при этом наблюдалось развитие спонтанных переломов костей.

Дата добавления:7 | Просмотры: 470 | Нарушение авторских прав

Источник: http://medlec.org/lek.html

Антикоагулянты: основные препараты

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

  1. Антагонисты витамина К:
    • Фениндион (фенилин);
    • Варфарин (варфарекс);
    • Аценокумарол (синкумар).
  2. Гепарин и его производные:
    • Гепарин;
    • Антитромбин III;
    • Далтепарин (фрагмин);
    • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
    • Надропарин (фраксипарин);
    • Парнапарин (флюксум);
    • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
    • Бемипарин (цибор).
  3. Прямые ингибиторы тромбина:
    • Бивалирудин (ангиокс);
    • Дабигатрана этексилат (прадакса).
  4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
    • Апиксабан (эликвис);
    • Фондапаринукс (арикстра);
    • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Фондапаринукс рекомендован для использования при остром инфаркте миокарда. Его нельзя применять лишь при ангиопластике, так как повышается риск образования тромбов на катетерах.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Источник: http://doctor-cardiologist.ru/antikoagulyanty-osnovnye-preparaty

admin
admin

×